時隔一年不到，入選《自然》2024 年度十大人物的上海醫生徐滬濟，在通用型 CAR- 免疫細胞治療領域再獲開創性進展，6 月 24 日再度登上國際頂刊《細胞》——由他領銜的長征醫院團隊首次用 CAR-NK 細胞治療難治性系統性硬化病取得顯著療效。這也是繼 2024 年 7 月《細胞》首次報道異體通用 CAR-T 細胞用于自身免疫疾病治療后，徐滬濟教授團隊連續兩年在該刊發表突破性成果。
此次，團隊突破了傳統 CAR-T 細胞供體來源受限的關鍵瓶頸，為提供可規?；⒕|化的細胞產品開辟了一條新路，距離細胞藥物從昂貴的 " 私人訂制 " 走向低成本工業化生產更近一步。不過，徐滬濟坦言：" 作為一種新興治療手段，CAR- 免疫細胞治療真正成為質效可控、安全性高的批量化產品，還需大量基礎研究和臨床探索。"
一系列原創性研究，預示著自身免疫疾病治療的一場劃時代變革正在到來。" 我們還在探索更多治療路徑。" 徐滬濟說，通過持續不斷的探索，他們正引領自身免疫疾病治療從 " 抑制免疫延緩病程 " 的傳統時代轉向 " 重塑健康免疫穩態 "的全新時代。
皮膚變軟了，心肺功能改善了
參與此次臨床試驗的 36 歲女性患者，已被彌漫性系統性硬化病折磨了近 20 年。這種可怕的自身免疫疾病，發病 10 年內的死亡率超過 40%。早在 18 歲時，她的四肢皮膚就開始發硬，并出現紅斑和關節痛，3 年前心臟開始出現纖維化。多年來，她嘗試了多種治療方法，仍無法阻止病情惡化。
2024 年 7 月，患者住進上海長征醫院病房，開始接受徐滬濟團隊 CAR-NK 的臨床研究治療。1 個月后，患者的皮膚變軟了，心肺功能也得到改善，大量指標向好。
系統性硬化病的根源，在于病人免疫系統中的 B 細胞發生病變，而且 " 野火燒不盡，春風吹又生 "，因此極難根治，除非能將其一舉殲滅。徐滬濟打比方說，如果水池被藻類污染，哪怕放入干凈的水，不久也會變臟發臭，只有把藻類徹底清除，才能讓水池重回潔凈。但病變 B 細胞不僅存在于血液，還會深入臟器、組織，即使抗體藥物也很難徹底清除，只有依靠細胞療法。
" 上一次，我們用的是 CAR-T 細胞，這一次則嘗試 CAR-NK 細胞。" 徐滬濟解釋，NK 細胞是人體免疫系統的一種重要細胞，能快速殺死被病毒感染的細胞或癌變細胞，" 它和 T 細胞各具優勢，就好像不同的武器，可用來對付不同的敵人。"
" 此次研究的成功，證明 CAR-NK 也能實現很好的臨床療效。" 徐滬濟說，這將為細胞治療的武器庫增添一柄利器——當醫生手中的武器越來越多，就能針對不同疾病，選擇更好用的裝備。
找到更好 " 貨源 "，讓患者用得起細胞藥
在徐滬濟看來，此次研究的最大收獲，是為通用型 CAR- 免疫細胞產品找到了更好的 " 供貨源頭 "。在他心中，一直希望研制出 " 讓老百姓用得起的細胞藥 "。
然而，自體來源的 CAR-T 細胞由于需要用患者自身細胞進行 " 個性化定制 "，價格在百萬元以上，且質效難以把控。通用型 CAR-T 產品雖可實現批量化工業生產，但細胞來源主要依靠血液，仍難以做到品質均一。
徐滬濟解釋，這就好比不同產地、不同年份的中藥材，品質總會有差異。因此，這次團隊嘗試了誘導多功能干細胞（iPSc）來源的細胞產品——由杭州啟函基因生物公司開發的 QN-139b。
iPSc 技術可讓任何一種普通人體細胞 " 返老還童 " 到干細胞狀態，再 " 長大 " 成具有特定功能的細胞。理論上，這種細胞可以無限 " 拷貝不走樣 "，從而保證細胞品質 " 整齊劃一 "，特別適合工業化生產。
" 如果走通了這條路，實現大規模生產，CAR-NK 細胞藥物的價格下降空間將大幅打開。" 不過，徐滬濟說，無先例可循、無現成經驗可借鑒，目前所有嘗試都是在臨床的 " 無人區 " 探索，每一步都需要膽大心細，" 我們不能拿患者的生命和健康冒險 "。這次 QN-139b 在臨床上的 " 闖關 "，就經歷了從多基因工程設計、體外功能強化、體內安全性驗證，到臨床免疫重建與組織修復的多重關卡。
風濕病 " 重塑免疫 " 時代正在到來
影響著全球 8%-10% 人群的自身免疫疾病，由于人體免疫系統 " 窩里斗 " 而發病。傳統治療往往只能采取暫時 " 息事寧人 " 的方式，通過抑制免疫，盡量延緩病程進展。
為此，徐滬濟團隊攻克了多項世界級臨床挑戰，包括風濕病患者免疫微環境下驗證通用 CAR-T 細胞療法的可行性，長期隨訪中 B 細胞重建的動態免疫監測等。
" 通過這兩次臨床研究的重要突破，我們提出風濕病的‘重塑免疫’時代正在到來。" 徐滬濟認為，盡管持續開拓仍需經歷很多個臨床上的 " 第一次 "，仍需面對大量不確定的風險和各種挑戰，但自身免疫病治療的劃時代變革已然開啟。
徐滬濟透露，團隊正在進行更多細胞治療產品的臨床研究，并已取得很好進展，不久還將有新的成果誕生。" 目前，我們只能做到將患者的 B 細胞全部清除，未來將努力實現只清除病變的 B 細胞，這將使細胞治療更加精準、安全。" 他相信，隨著醫學和技術的發展，更便宜、更豐富的細胞治療藥物將不斷涌現，終將造福越來越多的患者。
